ในปี พ.ศ.2426 (ค.ศ.1883) หมอพี เพิลส์ มิชชั่นนารีท่านแรกได้เดินทางมาถึงจังหวัดแพร่ เพื่อให้ความช่วยเหลือประชาชนที่กำลังประสบปัญหาการขาดแคลนอาหารและยารักษาโรค ท่านได้ริเริ่มก่อตั้งคริสตจักรแห่งแรกในจังหวัดแพร่ และสิบปีต่อมาในปี พ.ศ.2456 (ค.ศ.1893) หมอ พี เพิลส์ และหมอบริกส์ เดินทางกลับมาที่จังหวัดแพร่และได้ตั้งสำนักงาน ศูนย์มิชชั่นที่ บ้าน เชตะวัน ริมฝั่งแม่น้ำยม ครอบครัวของหมอวิลเลี่ยม เอ.บริกส์ เป็นมิชชั่นนารีครอบครัวแรกที่อยู่ประจำจังหวัดแพร่ เป็นผู้จัดตั้งสถานพยาบาลขึ้น โดยในปี พ.ศ. 2457 (ค.ศ.1894) ได้ก่อตั้งโรงพยาบาลแห่งแรกของจังหวัดแพร่ตั้งขึ้นบนฝั่งแม่น้ำยม บ้านเชตะวัน อ.เมือง จ.แพร่ ดำเนินการโดยคณะมิชชั่นนารีสัญชาติอเมริกัน โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อช่วยเหลือชีวิตมนุษย์ในท้องถิ่นที่ความเจริญทางการแพทย์ยังเข้าไปไม่ถึง และเป็นการนำเอาพระเมตตาธรรมของพระเจ้ามาประทานให้แก่มวลมนุษย์เป็นการเผยแพร่พระกิตติคุณ
คณะมิชชั่นนารีที่ดำเนินการของโรงพยาบาลประกอบด้วยหมอโทมัส ที่ชาวบ้านเรียกว่า “พ่อเลี้ยงโทมา” และผู้ดำเนินการทางศาสนาคือ พระกิลิส และพระกาสันเดอร์ นอกจากนี้ยังมีนายแพทย์ร่วมคณะซึ่งเป็นบุคคลสำคัญและมีพระคุณต่อโรงพยาบาลแพร่คริสเตียนอย่างมหาศาล คือ นาย แพทย์ อี ซี คอร์ท (พ่อเลี้ยงคอร์ท) เป็นผู้ดำเนินการฝ่ายโรงพยาบาล โดยดูแลโรงพยาบาล 2 แห่ง คือ โรงพยาบาลแมคคอร์มิคเชียงใหม่และโรงพยาบาล แพร่คริส-เตียน เป็นผู้สรรหาความเจริญทั้งในด้านวิชาการ,เครื่องมือแพทย์และบุคลากรทั้งหมด คนไทยที่ทำงานร่วมกับพ่อเลี้ยงคอร์ คือคุณหมอศรีมูล พิณคำ ประจำอยู่ที่แพร่ ต่อมาพ่อเลี้ยงคอร์ทได้คัดเลือกบุตรหลานของคริสต์สมาชิกไปฝึกอบรมวิชาแพทย์แผนปัจจุบันที่โรงพยาบาลแมคคอร์มิค บุคคลผู้นั้นคือ นายบุญทา นันทิยา ได้ไปฝึกอบรมถึง 14 ปี จนได้รับหนังสือรับรองความรู้ความสามารถเป็นผู้ประกอบโรคศิลป์แผนปัจจุบันสาขาเวชกรรมชั้น สองได้มาทำหน้าที่แพทย์ ประจำโรงพยาบาล(ตอนนั้นใช้ชื่อว่าโรงพยาบาลอเมริกัน) เป็นผู้บริหารโรงพยาบาลหลังจากนั้นได้มีแพทย์เข้ามาทำหน้าที่บริหารผลัดเปลี่ยนกันตามวาระ คือ นายแพทย์บุญชม อารีย์วงค์, นายแพทย์รัศมี สุทธิคำ, นายแพทย์สว่าง สิงหเนตร, นายแพทย์ขุนนิวรณ์ โรคา พาธ นอกจากนี้ยังมีแพทย์ฝรั่งที่ทำงานร่วมกับหมอบุญทาก็มี นายแพทย์พาร์ค, นายแพทย์ ซี แอล บิสเชล์ล และ นายแพทย์เจมส์ ไสตน์เนอร์
ปี พ.ศ.2484 (ค.ศ.1941) เกิดสงครามโลกครั้งที่ 2 กองทัพญี่ปุ่นยกพลเข้าประเทศไทย รัฐบาลไทยจำเป็นต้องทำสัญญาเป็นพันธมิตรกับญี่ปุ่น และประกาศสงครามกับสหรัฐอเมริกา ทำให้แพทย์ชาวอเมริกันต้องอพยพหนีไปสู่ประเทศพม่า โรงพยาบาลอเมริกันถูกยึดเป็นของรัฐบาลควบคุมโดย นายแพทย์ทหารและเปลี่ยนชื่อเป็นโรงพยาบาลพหล-โยธิน ข้าวของของมิชชั่นนารีถูกยึดและทำลาย ทำให้เอกสารสิทธิในการเป็นเจ้าของที่ดินสูญหายไป หลังสงครามสงบที่ดินของโรงพยาบาลจึงถูกเรียกคืนเป็นของราชพัสดุไป คณะแพทย์อเมริกันกลับมาฟื้นฟูโรงพยาบาลขึ้นใหม่พร้อมทั้งเปลี่ยนชื่อเป็นโรงพยาบาลแพร่คริสเตียนจนถึงปัจจุบัน โดยมีผู้อำนวยการทำหน้าที่บริหารโรงพยาบาลดังนี้คือ
