ปี พ.ศ.2426 (ค.ศ.1883) หมอ พี เพิลส์ เป็นมิชชั่นนารีคนแรกที่มาถึงจังหวัดแพร่เพื่อช่วยเหลือ ประชาชนที่กำลังขาดแคลนอาหารและยารักษาโรคและได้ริเริ่มก่อตั้งคริสตจักรขึ้นที่จังหวัดแพร่
ปี พ.ศ.2456 (ค.ศ.1893) หมอ พี เพิลส์ และหมอบริกส์ เดินทางมาที่จังหวัดแพร่และตั้งสำนักงาน ศูนย์มิชชั่นที่ บ้าน เชตะวัน ริมฝั่งแม่น้ำยม ครอบครัวของหมอวิลเลี่ยม เอ.บริกส์ เป็นมิชชั่นนารีครอบครัวแรกที่อยู่ประจำจังหวัดแพร่ เป็นผู้จัดตั้งสถานพยาบาลขึ้น
ปี พ.ศ. 2457 (ค.ศ.1894) ได้ก่อตั้งโรงพยาบาลแห่งแรกของจังหวัดแพร่ตั้งขึ้นบนฝั่งแม่น้ำยม บ้านเชตะวัน อ.เมือง จ.แพร่ ดำเนินการโดยคณะมิชชั่นนารีสัญชาติอเมริกัน โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อช่วยเหลือชีวิตมนุษย์ในท้องถิ่นที่ความเจริญทางการแพทย์ยังเข้าไปไม่ถึง และเป็นการนำเอาพระเมตตาธรรมของพระเจ้ามาประทานให้แก่มวลมนุษย์เป็นการเผยแพร่พระกิตติคุณ
คณะมิชชั่นนารีที่ดำเนินการของโรงพยาบาลประกอบด้วยหมอโทมัส ที่ชาวบ้านเรียกว่า “พ่อเลี้ยงโทมา” และผู้ดำเนินการทางศาสนาคือ พระกิลิส และพระกาสันเดอร์ นอกจากนี้ยังมีนายแพทย์ร่วมคณะซึ่งเป็นบุคคลสำคัญและมีพระคุณต่อโรงพยาบาลแพร่คริสเตียนอย่างมหาศาล คือ นาย แพทย์ อี ซี คอร์ท (พ่อเลี้ยงคอร์ท) เป็นผู้ดำเนินการฝ่ายโรงพยาบาล โดยดูแลโรงพยาบาล 2 แห่ง คือ โรงพยาบาลแมคคอร์มิคเชียงใหม่และโรงพยาบาล แพร่คริส-เตียน เป็นผู้สรรหาความเจริญทั้งในด้านวิชาการ,เครื่องมือแพทย์และบุคลากรทั้งหมด คนไทยที่ทำงานร่วมกับพ่อเลี้ยงคอร์ คือคุณหมอศรีมูล พิณคำ ประจำอยู่ที่แพร่ ต่อมาพ่อเลี้ยงคอร์ทได้คัดเลือกบุตรหลานของคริสต์สมาชิกไปฝึกอบรมวิชาแพทย์แผนปัจจุบันที่โรงพยาบาลแมคคอร์มิค บุคคลผู้นั้นคือ นายบุญทา นันทิยา ได้ไปฝึกอบรมถึง 14 ปี จนได้รับหนังสือรับรองความรู้ความสามารถเป็นผู้ประกอบโรคศิลป์แผนปัจจุบันสาขาเวชกรรมชั้น สองได้มาทำหน้าที่แพทย์ ประจำโรงพยาบาล(ตอนนั้นใช้ชื่อว่าโรงพยาบาลอเมริกัน) เป็นผู้บริหารโรงพยาบาลหลังจากนั้นได้มีแพทย์เข้ามาทำหน้าที่บริหารผลัดเปลี่ยนกันตามวาระ คือ นายแพทย์บุญชม อารีย์วงค์, นายแพทย์รัศมี สุทธิคำ, นายแพทย์สว่าง สิงหเนตร, นายแพทย์ขุนนิวรณ์ โรคา พาธ นอกจากนี้ยังมีแพทย์ฝรั่งที่ทำงานร่วมกับหมอบุญทาก็มี นายแพทย์พาร์ค, นายแพทย์ ซี แอล บิสเชล์ล และ นายแพทย์เจมส์ ไสตน์เนอร์
ปี พ.ศ.2484 (ค.ศ.1941) เกิดสงครามโลกครั้งที่ 2 กองทัพญี่ปุ่นยกพลเข้าประเทศไทย รัฐบาลไทยจำเป็นต้องทำสัญญาเป็นพันธมิตรกับญี่ปุ่น และประกาศสงครามกับสหรัฐอเมริกา ทำให้แพทย์ชาวอเมริกันต้องอพยพหนีไปสู่ประเทศพม่า โรงพยาบาลอเมริกัรถูกยึดเป็นของรัฐบาลควบคุมโดย นายแพทย์ทหารและเปลี่ยนชื่อเป็นโรงพยาบาลพหล-โยธิน ข้าวของของมิชชั่นนารีถูกยึดและทำลาย ทำให้เอกสารสิทธิในการเป็นเจ้าของที่ดินสูญหายไป หลังสงครามสงบที่ดินของโรงพยาบาลจึงถูกเรียกคืนเป็นของราชพัสดุไป คณะแพทย์อเมริกันกลับมาฟื้นฟูโรงพยาบาลขึ้นใหม่พร้อมทั้งเปลี่ยนชื่อเป็นโรงพยาบาลแพร่คริสเตียนจนถึงปัจจุบัน โดยมีผู้อำนวยการทำหน้าที่บริหารโรงพยาบาลดังนี้คือ นพ.สถาปน์ ชินพงศ์ ดำรง ตำแหน่งผู้อำนวยการ จน เกษียณอายุตามวาระเมื่อปี พ.ศ. 2541 (ค.ศ.1998), นพ.เธียรชัย แย้มรับบุญ ดำรงตำแหน่ง ตั้งแต่ ปี พ.ศ.2541 (ค.ศ. 1998) จนถึง ปี พ.ศ. 2546 (ค.ศ. 2003) นายแพทย์ศิษฏจิต ชัยรัตน์ ดำรงตำแหน่งต่อมาตั้งแต่ พ.ศ.2546 (ค.ศ. 2003) จนถึง ปี พ.ศ.2549 (ค.ศ.2006) นายแพทย์กำจร จันทร์แจ่ม ดำรงตำแหน่งต่อมาตั้งแต่ พ.ศ.2549 (ค.ศ. 2006) จนถึง พ.ศ. 2550 (ค.ศ.2007)นายแพทย์เชริด แย้มรับบุญ ดำรงตำแหน่งต่อมาตั้งแต่ พ.ศ.2550 (ค.ศ.2008) และนายแพทย์ทินกร สถิรแพทย์ พ.ศ.2556 (ค.ศ.2013)